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　　原發(fā)性肝癌的病因

　　迄今尚不清楚，根據(jù)高發(fā)區(qū)流行病學(xué)調(diào)查，以下因素可能與肝癌流行有關(guān)。

　　(一)發(fā)病原因

　　HCC的病因和發(fā)病機制尚未確定，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區(qū)都同樣發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用，流行病學(xué)和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型，丙型和丁型3種，其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多，我國肝癌患者中約90％有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景，其他危險因素包括酒精性肝硬化，肝腺瘤，長期攝入黃曲霉素，其他類型的慢性活動性肝炎，Wilson病，酪氨酸血癥和糖原累積病，近年來研究著重于乙型，丙型肝炎病毒，黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。

　　1.肝硬化

　　任何肝硬化的病因都可伴發(fā)HCC，HCC常發(fā)生于肝硬化的基礎(chǔ)上，世界范圍內(nèi)，大約70％的原發(fā)性肝癌發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，英國報告肝癌患者合并肝硬化的發(fā)生率為68％～74％，日本約占70％，死于肝硬化的患者，尸檢原發(fā)性肝癌的檢出率為12％至25％以上，我國1949～1979年500例尸檢肝癌的肝硬化合并率為84.6％，第二軍醫(yī)大學(xué)報告1102例手術(shù)切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2％，且全部為肝細(xì)胞癌，膽管細(xì)胞癌均無肝硬化，并不是所有類型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發(fā)生率，肝癌多發(fā)生于乙型肝炎，丙型肝炎的結(jié)節(jié)性肝硬化，而膽汁性，血吸蟲性，酒精性，淤血性肝硬化較少合并肝癌，國外報道死于原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者，尸檢肝癌為3％，而死于HBsAg陽性的慢性活動性肝炎，肝硬化的患者，尸檢肝癌為40％以上，國內(nèi)334例結(jié)節(jié)型肝硬化尸檢材料中，肝癌發(fā)現(xiàn)率為55.9％，早期的報道，肝癌合并肝硬化以大結(jié)節(jié)型為主，占73.6％，而第二軍醫(yī)大學(xué)對20世紀(jì)80年代以來手術(shù)切除的1000例肝癌標(biāo)本的研究顯示，肝硬化合并率為68％，并以小結(jié)節(jié)型肝硬化為主，占54.4％，混合型肝硬化占29.3％，大結(jié)節(jié)型肝硬化僅占16.3％，提示隨著對肝炎診治水平的提高，輕型肝炎較重型肝炎更為多見，前者以形成小結(jié)節(jié)肝硬化為主。

　　化學(xué)致癌物質(zhì)的動物實驗研究顯示，再生結(jié)節(jié)是肝細(xì)胞向癌腫轉(zhuǎn)變的促進(jìn)因子，酒精性肝硬化多屬小結(jié)節(jié)性，在戒酒后小結(jié)節(jié)漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點，其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，α1抗胰蛋白酶缺乏癥，肝豆?fàn)詈俗冃?，血色病及Budd-Chiari綜合征，自身免疫性慢性活動性肝炎，均可并發(fā)HCC，肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生，間變導(dǎo)致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時肝細(xì)胞快速的轉(zhuǎn)換率，使得這些細(xì)胞對環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細(xì)胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細(xì)胞。

　　資料顯示約有32％的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達(dá)75.3％，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過肝硬化階段，直接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，HBV或HCV感染所致肝細(xì)胞損害和再生結(jié)節(jié)形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)，當(dāng)HBV感染宿主肝細(xì)胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細(xì)胞的壞死和增生，則可能在相對短的時間內(nèi)，不發(fā)生肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌。

　　2.乙型肝炎病毒

　　原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCC高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽性率較低發(fā)區(qū)為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標(biāo)志物的陽性率高達(dá)90％，顯著高于健康人群，HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著地理上的密切關(guān)系。

　　(1)HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點來闡明：

　?、貶CC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區(qū)同時也是HBsAg攜帶率較高的地區(qū)，而肝癌低發(fā)區(qū)的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低，我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10％，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美，大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1％。

　　②肝癌患者的慢性HBV感染的發(fā)生率明顯高于對照人群：第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率為68.6％;上海市中山醫(yī)院992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1％，抗HBc陽性率為72.1％;均顯著高于我國自然人群中10％的HBsAg攜帶率，臺灣報道，HBsAg攜帶率為15％，而肝癌患者中為80％，抗HBc陽性率可達(dá)95％，即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區(qū)，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著高于自然人群，如美國，肝癌患者抗HBc陽性率為24％，是對照組的6倍，英國肝癌患者HBsAg陽性率為25％，也顯著高于自然人群的1％，以免疫熒光和免疫過氧化酶技術(shù)檢測，約80％的肝癌標(biāo)本中，癌旁組織或肝細(xì)胞胞漿中有HBsAg，20％胞核內(nèi)有HBcAg;地衣紅染色顯示，肝癌標(biāo)本中HBsAg陽性率為70.4％～90％，顯著高于對照組的4.7％。

　　HCC患者血清內(nèi)常有s抗原，s抗體，c抗原，c抗體，e抗原，e抗體之一陽性，其中以s抗原，c抗體雙陽性為多見，近年來發(fā)現(xiàn)e抗體陽性也多見。

　?、跦CC的家族聚集見于HBsAg陽性，慢性肝炎，肝硬化的家庭，說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。

　?、躶抗原陽性的肝癌，其非癌細(xì)胞胞漿內(nèi)也可有s抗原。

　?、萑烁伟┘?xì)胞株可分泌HBsAg和AFP。

　?、轍CC患者的癌細(xì)胞有HBV-DNA整合，分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列，某些人肝癌細(xì)胞株可持續(xù)分泌HBsAg和AFP，自Alexander發(fā)現(xiàn)人肝癌細(xì)胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)Hep-3B，Hah-1，Huk-4以及C2HC/8571等細(xì)胞株都產(chǎn)生HBsAg。

　?、啉喐伟┡c土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型，國外發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國亦發(fā)現(xiàn)啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關(guān)，土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程，綜上所述，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素，盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導(dǎo)致肝癌發(fā)生的確切機制和過程仍不十分清楚，近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據(jù)。

　?、嗤蝗巳褐?，HCC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠(yuǎn)比非s抗原攜帶者為高，在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。

　　(2)在HCC發(fā)病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發(fā)因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用，主要包括：

　?、貶BV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位。

　?、谕翐苁蟾尾《菊铣＜せ罴?xì)胞原癌基因(N，C-myc)。

　?、跦BV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細(xì)胞的分化和細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)。

　?、苁雀蜠NA病毒基因(HBV，WHV，GSH)作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細(xì)胞促進(jìn)因子。

　?、軭BV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。

　　(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)，HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補的DNA鏈，HBV-DNA的基因組包含S區(qū)，X基因，C區(qū)及P基因，S區(qū)編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg，HBV-DNA整合到肝細(xì)胞的DNA后，可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌，整合在肝細(xì)胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細(xì)胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致肝癌。

　　3.丙型肝炎病毒(HCV)

　　自1989年開始，HCV與HCC之間的關(guān)系開始得到重視，隨著非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實，據(jù)信非甲非乙型肝炎病人中90％以上為HCV感染，已有許多報道HCV感染是HCC發(fā)生的一項主要危險因素，在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV，Ksbayashi探討日本HCC病因?qū)W中發(fā)現(xiàn)77％甚至高達(dá)80％的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發(fā)現(xiàn)HCC組織內(nèi)有HCV系列，對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15％發(fā)展為HCC，Ikeda等在一項為期15年的觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍，國內(nèi)王春杰應(yīng)用免疫組化方法對102例HCC組織進(jìn)行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現(xiàn)HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4％及74.5％，在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘，澳大利亞，瑞士，沙特和臺灣，最低是美國，非洲，印度和遠(yuǎn)東的其他國家，從王春杰的研究結(jié)果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近，HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)，易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，很少有自限性，HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細(xì)胞變性和壞死，為其致癌的機制之一，而這種致癌并非HCV直接轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞作用，而可能是在細(xì)胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子，激活癌基因或DNA結(jié)合蛋白的作用，抗HCV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數(shù)能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機制的假說。

　　第二軍醫(yī)大學(xué)檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5％，9.3％和10％，結(jié)果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因，但近年來，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢，并可能導(dǎo)致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對HCV的預(yù)防和診治不容忽視。

　　4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT)

　　AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌(Aspergillus flauus)，為一群毒素，根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2，其中以AFB1的肝毒性最強，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴，大鼠，小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據(jù)，非洲，東南亞地區(qū)均存在AFT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系，我國啟東，扶綏和崇明島是我國三大HCC高發(fā)區(qū)，霉變的玉米，花生，麥類，棉籽，大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區(qū)的一種致癌因素，AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚，在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低，在鴨乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快，Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區(qū)所作的相關(guān)性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標(biāo)，而AFT對以后階段或促癌起一定作用，1982年的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系，用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT，我國也有學(xué)者在廣西地區(qū)研究了AFB1，HBsAg與HCC的關(guān)系，認(rèn)為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎(chǔ)，AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用，菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調(diào)查其AFT接觸量，結(jié)果HCC病例組平均攝入量超過對照組44％，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認(rèn)為飲酒能增強AFT的致HCC作用，Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發(fā)病是對數(shù)關(guān)系，線性相關(guān)，黃曲霉毒素在肝內(nèi)可很快轉(zhuǎn)化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結(jié)合，其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結(jié)合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄，從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉(zhuǎn)變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。

　　5.寄生蟲病

　　肝寄生蟲病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認(rèn)，華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細(xì)胞性肝癌的病因之一，泰國報道，華支睪吸蟲感染者有11％發(fā)生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關(guān)性，在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3％吃生魚史，而肝癌中94.1％為HCC而非膽管細(xì)胞癌，且合并肝硬化者達(dá)85.2％，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關(guān)系，血吸蟲病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無因果關(guān)系，因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發(fā)HCC多數(shù)是在混合結(jié)節(jié)性和小結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合并有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據(jù)。

　　6.口服避孕藥和雄激素

　　1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤，在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內(nèi)發(fā)生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預(yù)防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生，在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會退縮，但也有認(rèn)為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合，并且發(fā)現(xiàn)肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。

　　7.乙醇

　　在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)，乙醇可增強HBV，亞硝胺，AFT，誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機制未明，一些報道認(rèn)為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細(xì)胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉(zhuǎn)化作用。

　　8.環(huán)境因素

　　江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大，近年來，改善水質(zhì)后已使該地區(qū)HCC發(fā)生率下降，其內(nèi)在因素尚未完全明了，流行區(qū)水源中銅，鋅，鏌含量較高，鉬含量偏低，HCC患者體內(nèi)銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因?qū)W中可得到一些啟示，近年來發(fā)現(xiàn)缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過程中的一個條件因子，在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC，另外，中國人移居美國后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說明了環(huán)境因素的重要性。

　　江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬，飲用溝水者相對危險度為3.00，調(diào)查發(fā)現(xiàn)溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線索。

　　9.遺傳因素

　　在高發(fā)區(qū)HCC有時出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認(rèn)為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實，另有研究結(jié)果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險性增加，HCC與血色素沉著癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。

　　10.其他致癌物質(zhì)

　　亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結(jié)節(jié)肝癌，HBV，亞硝胺并存可引起多灶性，多結(jié)節(jié)肝癌，奶油黃(二甲基偶氮苯)，六氯苯，苯并芘，多氯聯(lián)苯，三氯甲烷，1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實具有致癌性。

　　黃曲霉毒素在肝癌高發(fā)區(qū)尤以南方以玉米為主糧地方調(diào)查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高，黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無直接證據(jù)。

　　總之，肝癌的發(fā)生是一個多因素綜合作用的結(jié)果，確切的病因和機制尚待進(jìn)一步的研究。

　　本病病情發(fā)展迅速，病死率高，嚴(yán)重的危害生命健康，由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發(fā)病原因和分布情況，故肝癌的發(fā)生可能由多種因素經(jīng)多種途徑引起;不同地區(qū)致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之間相互關(guān)系如何尚有待研究。

　　并發(fā)癥可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常見于病程晚期，故常是致死的原因。

　　(一)肝性腦病常為終末期的并發(fā)癥，占死亡原因的34.9％。

　　(二)消化道出血占死亡原因的15.1％。合并肝硬化或門靜脈、肝靜脈癌栓者可因門靜脈高壓而引起食管或胃底靜脈曲張破裂出血。也可因胃腸粘膜糜爛、凝血機制障礙等而出血。

　　(三)肝癌結(jié)節(jié)破裂出血發(fā)生率約9～14％。肝癌組織壞死、液化可致自發(fā)破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有爭驟疼痛，肝迅速增大;若破入腹腔引起急腹痛，腹膜刺激征，嚴(yán)重者可致血性休克或死亡。輕者經(jīng)數(shù)天出血停止，疼痛漸減輕。

　　(四)血性胸腹水膈面肝癌可直接浸潤或經(jīng)血流或淋巴轉(zhuǎn)移引起血性胸水，常見于右側(cè)。

　　(五)繼發(fā)感染因癌腫長期的消耗，抵抗力減弱，尤其在放射和化學(xué)治療后血白細(xì)胞下降者，易并發(fā)各種感染，如肺炎、腸道感染、真菌感染等。

　　1.肝區(qū)疼痛

　　半數(shù)以上病人肝區(qū)疼痛為首發(fā)癥狀，多為持續(xù)性鈍痛、刺痛或脹痛。主要是由于腫瘤迅速生長，使肝包膜張力增加所致。位于肝右葉頂部的癌腫累及橫膈，則疼痛可牽涉至右肩背部。當(dāng)肝癌結(jié)節(jié)發(fā)生壞死、破裂，可引起腹腔內(nèi)出血，出現(xiàn)腹膜刺激征等急腹癥表現(xiàn)。

　　2.全身和消化道癥狀

　　主要表現(xiàn)為乏力、消瘦、食欲減退、腹脹等。部分病人可伴有惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等癥狀。晚期則出現(xiàn)貧血、黃疸、腹水、下肢水腫、皮下出血及惡病質(zhì)等。

　　3.肝腫大

　　肝腫大呈進(jìn)行性，質(zhì)地堅硬，邊緣不規(guī)則，表面凹凸不平呈大小結(jié)節(jié)或巨塊。

　　4.肝癌轉(zhuǎn)移癥狀

　　肝癌如發(fā)生肺、骨、腦等處轉(zhuǎn)移，可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。少數(shù)病人可有低血糖癥、紅細(xì)胞增多癥、高血鈣和高膽固醇血癥等特殊表現(xiàn)。原發(fā)性肝癌的并發(fā)癥主要有肝性昏迷、上消化道出血、癌腫破裂出血及繼發(fā)感染。

　　味覺喪失或聽覺過敏，自覺飲食無味。

　　病情多在3～4天內(nèi)達(dá)高峰，一周后開始逐漸恢復(fù)。部分原發(fā)性肝癌患者可伴有同側(cè)外耳皰疹和頭暈，也稱為亨特綜合癥。

　　積極防治毒性肝炎，對降低肝癌發(fā)病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預(yù)防注射不僅起防治肝炎效果，對肝癌預(yù)防必將起一定作用。預(yù)防糧食霉變、改進(jìn)飲水水質(zhì)亦是預(yù)防肝癌的重要措施。

　　在肝癌的預(yù)防尚未完善之際，肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療在腫瘤不上被稱之為“二級預(yù)防”。我國自70年代應(yīng)用甲胎蛋白進(jìn)行肝癌普查以來，原發(fā)性肝癌的診斷進(jìn)入了亞臨床水平，早期肝癌比例不斷增高，五年生存率亦明顯提高。80年代以來對高危人群(肝炎史、HBsAg陽性、40歲以上)普查的檢出率約501/10萬，是自然人群普查檢出率的34.4倍，其中1/3是早期肝癌。以高敏感的甲胎蛋白檢測方法每年1～2次佐以超聲顯像是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的基本方法。二者聯(lián)合檢出率可達(dá)97.9％，不僅可彌AFP陰性患者漏檢的不足，對低濃度AFP肝癌的及時確衣亦有重要價值。對肝癌普查存在著“耗費與效益”的矛盾，亦有人認(rèn)為普查的早期發(fā)現(xiàn)實質(zhì)上是診斷治療上的“領(lǐng)先時間”(leading time)。

　　但在目前肝癌病因預(yù)防尚未取得成效之前，普查所贏得的“領(lǐng)先時間”對于檢出的患者的長期生存的病例日益增多有重要價值。必須強調(diào)的是對早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌應(yīng)盡可能積極地采取手術(shù)切除的辦法以期達(dá)到根治目的。小肝癌根治切除后五年生存率達(dá)70％左右，而非手術(shù)治療多在二年內(nèi)死亡。上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院資料至今根治除后生存5年以上212例，其中絕大多數(shù)是普查發(fā)現(xiàn)的早期肝癌，故普查不僅提高早期診斷早期治療的水平，也帶動了早期肝癌發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。肝癌近年來治療有長足的進(jìn)步。上海醫(yī)科大學(xué)肝癌研究所報道亞臨床肝癌根治切除后5年生存率高達(dá)72.9％，直徑

　　1.肝癌血清標(biāo)記物檢測

　　(1)血清甲胎蛋白(AFP)測定本法對診斷本病有相對的特異性。放射免疫法測定持續(xù)血清AFP≥400μg/L，并能排除妊娠、活動性肝病等，即可考慮肝癌的診斷。臨床上約30％的肝癌病人AFP為陰性。如同時檢測AFP異質(zhì)體，可使陽性率明顯提高。

　　(2)血液酶學(xué)及其他腫瘤標(biāo)記物檢查肝癌病人血清中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及其同功酶、異常凝血酶原、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶同功酶可高于正常。但缺乏特異性。

　　2.影像學(xué)檢查

　　(1)超聲檢查可顯示腫瘤的大小、形態(tài)、所在部位以及肝靜脈或門靜脈內(nèi)有無癌栓，其診斷符合率可達(dá)90％，是有較好診斷價值的無創(chuàng)性檢查方法。

　　(2)CT檢查CT具有較高的分辨率，對肝癌的診斷符合率可達(dá)90％以上，可檢出直徑1.0cm左右的微小癌灶。

　　(3)磁共振成像(MRI)診斷價值與CT相仿，對良、惡性肝內(nèi)占位病變，特別與血管瘤的鑒別優(yōu)于CT。

　　(4)選擇性腹腔動脈或肝動脈造影檢查對血管豐富的癌腫，其分辨率低限約1cm，對

　　(5)肝穿刺行針吸細(xì)胞學(xué)檢查在B型超聲導(dǎo)引下行細(xì)針穿刺，有助于提高陽性率。適用于經(jīng)過各種檢查仍不能確診，但又高度懷疑者。

　　原發(fā)性肝癌的飲食原則

　　1.日常飲食要定時、定量、少食多餐以減少胃腸道的負(fù)擔(dān)。

　　2.多吃含維生素A、C、E的食品，多吃綠色蔬菜和水果。

　　3.常吃含有抑癌作用的食物，如芥藍(lán)、包心菜、胡蘿卜、油菜、植物油、魚等

　　4.堅持低脂肪、高蛋白質(zhì)易消化食物，如瘦肉、雞蛋及酸奶、鮮果汁、鮮菜汁。

　　5.食物要新鮮，不吃發(fā)霉變質(zhì)的飲食。

　　6.要保持大便通暢，便秘病人應(yīng)吃富有纖維素的食物及每天喝一些蜂蜜。

　　7.主要食物應(yīng)包括：牛奶、雞蛋、豆?jié){、藕粉、果汁、菜汁、瘦肉泥、肝泥等。

　　原發(fā)性肝癌的飲食-【忌】

　　1.忌煙、酒。

　　2.忌暴飲暴食、油膩食物，忌鹽腌、煙熏、火烤和油炸的食物，特別是烤糊焦化了食物。

　　3.忌蔥、蒜、花椒、辣椒、桂皮等辛辣刺激性食物。

　　4.忌霉變、腌醋食物，如霉花生、霉黃豆、咸魚、腌菜等。

　　5.忌多骨剌、粗糙堅硬、粘滯不易消化及含粗纖維食物。

　　6.忌味重、過酸、過甜、過咸、過冷、過熱以及含氣過多食物。

　　7.腹水忌多鹽多水食物。

　　8.凝血功能低下，特別是有出血傾向者，忌蝎子、蜈蚣以及具有活血化瘀作用的食物和中藥。

　　原發(fā)性肝癌的飲食-【宜】

　　1.宜多吃具有軟堅散結(jié)、抗肝癌作用的食物，如赤豆、薏米、大棗、裙帶菜、海蒿子、海帶、毛蚶、海鰻、海龜、泥鰍等。

　　2.宜多吃具有護(hù)肝作用的食物：龜、甲魚、蚶、牡蠣、桑椹子、薊菜、香菇、蘑菇、刀豆、蜂蜜等。

　　3.腹水宜吃赤小豆、鵪鶉蛋、海帶、青蟹、蛤蜊、黑魚、鯉魚、鯽魚、鴨肉等。

　　4.黃疸宜吃鱟、鯉魚、鯪魚、泥鰍、蟹、蛤蜊、田螺、甘薯、茭白、荸薺、金針菜、橘餅、金橘等。

　　5.出血傾向宜吃貝、橘、海龜、牡蠣、海蜇、海參、烏賊、帶魚、烏梅、柿餅、馬蘭頭、薺菜等。

　　6.肝痛宜吃金橘、橘餅、佛手、楊梅、山楂、慈姑、黃瓜等。

　　7.肝昏迷傾向宜吃刀豆、薏米、牛蒡子、河蚌、海馬等。

　　根據(jù)肝癌的不同階段酌情進(jìn)行個體化綜合治療，是提高療效的關(guān)鍵;治療方法包括手術(shù)、肝動脈結(jié)扎、肝動脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法。生物治療,中醫(yī)中藥治療肝癌也多有應(yīng)用。

　　1.手術(shù)治療

　　手術(shù)是治療肝癌的首選，也是最有效的方法。手術(shù)方法有：根治性肝切除，姑息性肝切除等。

　　2.對不能切除的肝癌的治療

　　對不能切除的肝癌可根據(jù)具體情況，采用術(shù)中肝動脈結(jié)扎、肝動脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波等治療有一定的療效。原發(fā)性肝癌也是行肝移植手術(shù)的指征之一。

　　3.化學(xué)藥物治療

　　經(jīng)剖腹探查發(fā)現(xiàn)癌腫不能切除，或作為腫瘤姑息切除的后續(xù)治療者，可采用肝動脈和(或)門靜脈置泵(皮下埋藏灌注裝置)作區(qū)域化療栓塞;對估計手術(shù)不能切除者，也可行放射介入治療，經(jīng)股動脈作選擇性插管至肝動脈，注入栓塞劑(常用如碘化油)和抗癌藥行化療栓塞，部分病人可因此獲得手術(shù)切除的機會。

　　4.放射治療

　　對一般情況較好，肝功能尚好，不伴有肝硬化，無黃疸、腹水、無脾功能亢進(jìn)和食管靜脈曲張，癌腫較局限，尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而又不適于手術(shù)切除或手術(shù)后復(fù)發(fā)者，可采用放射為主的綜合治療。

　　5.生物治療

　　常用的有免疫核糖核酸、干擾素、白細(xì)胞介素-2、胸腺肽等，可與化療聯(lián)合應(yīng)用。