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一、發(fā)病原因

　　本病溶血的主要原因是先天性紅細胞膜蛋白基因突變導致的紅細胞膜異常，HS的分子遺傳學異常主要包括錨蛋白和膜收縮蛋白聯(lián)合缺乏，帶3蛋白缺乏，單純膜收縮蛋白部分缺乏和4。2蛋白缺乏，以錨蛋白和膜收縮蛋白聯(lián)合缺乏最常見，上述膜蛋白異?？蓪е履す羌芘c膜之間的垂直方向相互作用減弱，從而使膜脂質(zhì)雙層變得不穩(wěn)定，部分脂質(zhì)以出芽形式形成囊泡而丟失，紅細胞膜表面積減少，最終使紅細胞形成小球形，另外，HS紅細胞（特別是經(jīng)過脾臟的紅細胞）都有一定程度的脫水和對單價離子通透性異常，這可能也與膜骨架缺陷有關(guān)，由于球形細胞內(nèi)容積儲備很低，其變形性能因而降低，難于通過直徑比其本身小得多的脾微循環(huán)而阻留于脾髓內(nèi)被吞噬和清除，在脾臟，還可能由于紅細胞被阻留于脾髓內(nèi)的時間長，紅細胞ATP生成不足，pH值下降，使紅細胞更易變?yōu)榍蛐危送?，由于本病紅細胞內(nèi)的ATP相對缺乏，使紅細胞的除鈣作用減弱，鈣沉積于細胞膜上而使膜變硬，因而在脾內(nèi)更易于破碎，未破壞的紅細胞多次經(jīng)過脾循環(huán)后，其脆性進一步增加，球形更明顯，在脾內(nèi)易于破壞，實驗證明，脾切除后貧血的糾正程度與紅細胞膜收縮蛋白的原有缺乏程度有關(guān)，收縮蛋白〉正常70％者，術(shù)后貧血可完全糾正；為正常40％～70％者，可得到代償；〈正常40％者術(shù)后仍有貧血，所幸〈40％的病例常為隱性遺傳患者，臨床少見。

　　二、發(fā)病機制

　　1、病理生理

　?。?）陽離子含量的改變與滲透性：紅細胞內(nèi)外物質(zhì)交換需要通過細胞膜，紅細胞內(nèi)外無機離子，糖等的濃度差別很大，它們的轉(zhuǎn)運都有各自的機制，正常紅細胞通過Na/K泵維持細胞內(nèi)Na/K正常比例，Na/K泵每作用1次即有3個Na泵出細胞外，2個K泵入細胞內(nèi)，使紅細胞內(nèi)呈高鉀低鈉狀態(tài)，而HS紅細胞，特別是從脾臟收集的紅細胞存在脫水異常和對單價離子的通透性異常，推測是骨架蛋白缺乏的結(jié)果，鉀和水選擇性丟失的途徑被激活引起細胞的脫水異常，如脾臟的相對低pH值和氧化作用的損傷以及紅細胞在脾臟與巨噬細胞接觸產(chǎn)生氧自由基可刺激K/Cl-聯(lián)合輸送器，此外，在HS紅細胞，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈉和鉀含量的Na/K泵的活動是亢進的，因為每2個原子的鉀轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)，3個鈉原子從細胞內(nèi)被擠出，泵的功能亢進將導致紅細胞脫水以免紅細胞腫脹，破壞，蛋白4.2缺乏的HS紅細胞有陰離子輸送增加，而血影蛋白，錨蛋白或帶3缺乏的HS紅細胞陰離子輸送正?；蜉斔蜏p少。

　?。?）非變形性球形紅細胞在脾臟的滯留：脾臟在HS發(fā)病中病理生理機制的重要性眾所周知，脾臟選擇性破壞HS紅細胞有兩個因素：一是HS紅細胞變形性不良，二是脾臟血管系統(tǒng)的獨特解剖構(gòu)造充當“微循環(huán)過濾器”的作用，由于表面物質(zhì)缺失引起紅細胞表面積與體積的比值減少，從而導致紅細胞變形性差是發(fā)病中的主要因素，正常的盤狀細胞具有豐富的表面，允許紅細胞變形并通過狹窄的微循環(huán)信道，而HS紅細胞缺少這部分可變形的額外表面，變形性不良可由于細胞的脫水更進一步加重，紅細胞在脾臟滯留的主要部位是脾臟竇孔的壁，來自脾臟紅髓脾索的血液進入靜脈循環(huán)，在大鼠的脾臟，孔的長與寬分別為2～3μm和0.2～0.5μm，約為紅細胞直徑的一半，脾標本的電子纖維照片顯示只有非常少量的HS紅細胞穿過此部位，因此，在切除的脾臟可以觀察到解剖部位的非變形性球形紅細胞堆積于紅髓，使紅髓充血變粗。

　?。?）脾臟對紅細胞的調(diào)節(jié)與破壞：HS紅細胞由于表面區(qū)域缺失和細胞密度的增加，一旦經(jīng)脾臟扣留將經(jīng)受附加的損傷，在脾切除時有紅細胞移出脾臟就是證據(jù)，這些經(jīng)脾臟處理過的紅細胞重返血液循環(huán)，可以通過滲透脆性檢測出這部分細胞群，脾切除后，這些紅細胞群消失，早期通過模擬脾臟條件（包括低pH值，隔離的紅細胞可以與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)接觸等）進行HS紅細胞的體外培養(yǎng)研究顯示，糖缺失和接踵而來的細胞內(nèi)ATP的缺乏并非HS紅細胞在脾臟破壞的原因，脾臟條件的影響顯示出的是累積的損傷，HS紅細胞在脾索停留的時間平均為10～100min，只有1％～10％流經(jīng)脾臟的血液是暫時滯留于脾臟并充滿脾索，其余的90％血液迅速流入靜脈循環(huán)，雖然HS紅細胞主要在脾臟扣留和破壞，但HS細胞也在其他外周的器官被破壞，HS紅細胞表面改變觸發(fā)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬作用的機制尚不清楚，一個途徑可能是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)內(nèi)磷脂的破壞，導致磷脂酰絲氨酸外側(cè)暴露，促進紅細胞附著于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，使其在脾臟以外的其他器官被吞噬破壞，雖然磷脂在兩個脂質(zhì)雙層內(nèi)的分布在絕大多數(shù)HS患者是正常的，但在一些嚴重的HS患者有磷脂分布的異常改變，還有一種猜測，經(jīng)脾臟處理過的末期HS紅細胞具有磷脂不均勻的發(fā)生。

　　2、分子機制

　　正常紅細胞的膜是有非酯化膽固醇和糖脂插入的不對稱性磷脂雙層結(jié)構(gòu)，膜的外層為膽堿磷脂（磷脂酰膽堿也稱卵磷脂和鞘磷脂），內(nèi)層為氨基酸磷脂（磷脂酰氨基乙醇和磷脂酰絲氨酸），紅細胞膜也含有不對稱的蛋白成分，所有的糖蛋白暴露于膜的外側(cè)表面，具有紅細胞抗原和受體或轉(zhuǎn)運蛋白，這個整體的膜蛋白穿透或跨越脂質(zhì)雙層，與疏水脂質(zhì)的核心部位相互作用并且緊緊地束縛紅細胞膜，一個獨立的蛋白網(wǎng)絡與整體膜蛋白和脂質(zhì)雙層形成垂直和水平相互作用的膜骨架，膜骨架包括血影蛋白（或稱收縮蛋白，又分為α和βspectrin），錨蛋白（ankyrin），蛋白4.1，蛋白4.2和肌動蛋白，HS被分為以下5種亞型：單一血影蛋白部分缺乏，血影蛋白與錨蛋白連接部分缺乏，帶3部分缺乏，蛋白4.2缺乏和其他少見的共同缺乏。

　　3、表面區(qū)域缺乏的分子

　　基礎遺傳性球形紅細胞固有的特性是不穩(wěn)定，如在三磷腺苷（ATP）缺乏或細胞應急切變暴露于體外變化條件下釋放脂質(zhì)，膜物質(zhì)的丟失通過0.2～0.5μm的含有血影蛋白的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)的小囊泡釋放，通過體外培養(yǎng)實驗中滲透脆性增加可以證實，膜物質(zhì)的丟失是膜表面區(qū)域缺乏至一定程度所致的結(jié)果，在單一血影蛋白缺乏或血影蛋白與錨蛋白聯(lián)合缺陷的病例，表面區(qū)域缺乏包含來自骨架蛋白下的脂質(zhì)雙層膜不匹配，正常紅細胞的骨架蛋白形成一個接近單分子的亞膜層，占據(jù)一半以上的膜表面，因此，血影蛋白缺乏導致這個網(wǎng)絡密度減低，結(jié)果，從細胞內(nèi)以微囊泡形式釋放的骨架蛋白不直接支持脂質(zhì)雙層膜的區(qū)域，在帶3蛋白缺乏的HS病例，兩個假設的途徑可能導致表面區(qū)域的丟失，一個機制包括帶3蛋白從細胞丟失，由于帶3蛋白跨越脂質(zhì)雙層膜許多倍，可能“邊界”脂質(zhì)的實質(zhì)總量與帶3蛋白一同釋放，因此，導致表面區(qū)域缺乏，另外一種可能的機制是在膜內(nèi)存在無帶3的區(qū)域形成，進而形成膜大泡，以微囊泡的形式從細胞內(nèi)釋放，這個假設基于發(fā)現(xiàn)了殘影細胞膜內(nèi)顆粒的集簇性（帶3蛋白的主要組成）導致膜脂質(zhì)大泡而非微囊泡的顆粒去除區(qū)域形成，近年的證據(jù)來自帶3敲除鼠的模型，缺乏帶3的紅細胞本能地脫出囊泡，導致嚴重的球形紅細胞增多和溶血。

　　4、HS與非紅系臨床表現(xiàn)

　　在大多數(shù)HS病例，臨床表現(xiàn)被限定為單一的紅細胞系統(tǒng)，可能由于紅細胞膜蛋白（如血影蛋白和骨架蛋白）的非紅系副本被獨立基因編碼或是由某些蛋白（如蛋白4.1，β-血影蛋白和骨架蛋白）從屬于組織特有的選擇性剪切，但也有例外，報道個別HS家族有脊髓變性性改變的聯(lián)合神經(jīng)分離或肌肉異常，心肌病或記憶力減退，紅細胞骨架蛋白和β-血影蛋白在肌肉腦組織及脊髓也同樣存在，提高了這些病例缺乏其中某種蛋白的可能性，這個假說將進一步通過nb突變鼠的HS模型來證實，純合子nb/nb鼠具有與血影蛋白和基本分子缺陷骨架蛋白缺乏有關(guān)的嚴重HS，病情進展可成為與小腦Purkinje細胞變性性改變相吻合的神經(jīng)綜合征，Purkinje細胞通常表達紅細胞骨架蛋白，而在nb/nb鼠的表達是減低的，帶3缺乏在常染色體顯性遺傳的遠端腎小管性酸中毒的患者中也得到證實，雜合子帶3基因突變的病例具有正常的腎酸化作用和異常的紅細胞，兩個帶3突變，即R589H和S613F，與腎臟的酸化作用減低和正常的紅細胞有關(guān)，有報道證實由于帶3mRNA加工突變導致兩個Hs家族出現(xiàn)并發(fā)腎臟酸化作用減弱的病例，帶3Pribram和帶3Okinawqa，在這些病例中，腎小管性酸中毒的確切發(fā)病機制尚不清楚。

　　5、遺傳性

　　基于HS的非單一性分子基礎，推測HS的基因可分為幾種染色體的改變，目前發(fā)現(xiàn)的染色體異常有1，8，14，15及17的異常，與α-血影蛋白相關(guān)的為1號染色體，與錨蛋白相關(guān)的為8號染色體，與β-血影蛋白相關(guān)的為14號染色體，與蛋白3相關(guān)的為17號染色體，與蛋白4。2相關(guān)的為15號染色體，在絕大多數(shù)的HS患者（約75％），屬常染色體顯性遺傳，少部分患者為非顯性遺傳，這部分病例可歸屬于基因突變，突變的位置在CpG二核苷酸，造成該部位小的缺失或插入，這也可能形成常染色體隱性遺傳，有報道證明，部分隱性遺傳的HS患者伴發(fā)嚴重的溶血性貧血，這部分患者主要傾向于紅細胞血影蛋白的缺乏，推測主要為α-血影蛋白的缺乏，另外一部分隱性遺傳的患者為蛋白4.2缺乏，表現(xiàn)為輕度溶血，紅細胞形態(tài)為口形和卵圓形，極少病例為純合子，表現(xiàn)為嚴重的溶血性貧血，有的患者溶血發(fā)生后可能是致死性的，他們的雙親癥狀很輕或無癥狀，HS可以以家族的形式發(fā)病，但臨床上這樣的情況并不多見，下述幾點可以解釋這些現(xiàn)象。

在疾病的任何階段均可能發(fā)生貧血危象：

　　1、溶血危象勞累，急性感染，受冷等因素可誘發(fā)急性溶血而發(fā)生“溶血危象”，多與吞噬細胞功能一過性增強有關(guān)，常呈自限性，

　　2、再生障礙危象較少見，癥狀重，可危及生命，常需要輸血，主要由細小病毒B19感染引起，此病毒可侵入紅系祖細胞而抑制其增殖和分化，少數(shù)年長兒患者可并發(fā)膽石癥（10歲以下的發(fā)生率約5％），重者可并發(fā)陣發(fā)性膽絞痛和阻塞性黃疸，還有少數(shù)患兒可并發(fā)下肢復發(fā)性潰瘍，這可能與紅細胞變形性降低，局部血流淤滯有關(guān)。

1、臨床表現(xiàn)有顯著異質(zhì)性，起病年齡和病情輕重差異很大，HS多見于幼兒或兒童期，從無癥狀到危及生命的貧血，重者于新生兒或嬰兒期起病，北京兒童醫(yī)院收治的170例中，5歲以內(nèi)發(fā)病139例，占82％，其中一半在1歲以內(nèi)發(fā)病，不同家族之間，臨床表現(xiàn)的輕重可有很大差別，同一家族的不同患者，病情輕重常較一致，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將HS分為4型：無癥狀攜帶者，輕型HS，典型HS和重型HS，多數(shù)患兒為顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為輕中度貧血；極少數(shù)患兒為隱性遺傳的純合子或等位基因都發(fā)生突變，臨床表現(xiàn)為重型HS，貧血，黃疸和肝脾腫大是HS最常見的臨床表現(xiàn)，三者或同時存在，或單獨發(fā)生，北京兒童醫(yī)院收治的170例HS中，貧血169例（99％），黃疸133例（78％），肝大155例（91％），脾大168例（99％），構(gòu)成本病的四大表現(xiàn)，大多數(shù)HS有輕中度貧血，中度脾腫大和間歇性黃疸，少數(shù)（約25％）HS癥狀輕微，雖然有溶血，但由于骨髓紅系代償性增生。

　　2、一般無貧血，無或僅有輕微黃疸，無或有輕度脾腫大，這類病人只在進行家族調(diào)查或某種誘因?qū)е录t細胞破壞加重時才被發(fā)現(xiàn)，最常見的誘因是感染，劇烈體力活動也可加重溶血，極少數(shù)HS可發(fā)生危及生命的溶血，需要定期輸血，生長發(fā)育也可受到影響，長期明顯貧血者，由于骨髓增生，骨髓腔變寬，使額骨和顳骨突起，新生兒期起病者，黃疸的發(fā)生率約50％，常于出生后48h內(nèi)出現(xiàn)，并可因高膽紅素血癥而發(fā)生膽紅素腦病，新生兒期后，黃疸大多很輕，呈間歇性發(fā)作，勞累，感染均可誘發(fā)或加重黃疸。

小兒遺傳性球形紅細胞增多癥應該如何預防：

　　本病屬常染色體顯性遺傳性疾病，預防措施同遺傳性疾病，預防應從孕前貫穿至產(chǎn)前，婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學檢查（如乙肝病毒，梅毒螺旋體，艾滋病病毒），生殖系統(tǒng)檢查（如篩查宮頸炎癥），普通體檢（如血壓，心電圖）以及詢問疾病家族史，個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作，孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧，酒精，藥物，輻射，農(nóng)藥，噪音，揮發(fā)性有害氣體，有毒有害重金屬等，在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查，血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查，一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否可治療，預后如何等等，采取切實可行的診治措施。

1、血象

　　輕、中度或重度貧血均可發(fā)生，也可無貧血。網(wǎng)織紅細胞增高，為5％～20％，最低2％，也有高過20％者。白細胞數(shù)正?；蛏栽?，在溶血危象時可增高。血小板數(shù)正常。再生障礙危象時，貧血加重，甚至全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞也減少。紅細胞形態(tài)：血涂片鏡檢可見小球形紅細胞，這些細胞數(shù)目多少不一，一般占紅細胞的20％～30％，亦有僅占1％～2％者。其特征是細胞直徑?。?.2～7.01μm），厚度增大，為2.2～3.4μm（正常為1.9～2.0μm），胞體小而染色深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細胞僅限于成熟紅細胞，有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細胞外，還可見到許多棘形紅細胞。MCV僅輕度減小，MCHC增高。

　　2、紅細胞形態(tài)

　　血涂片鏡檢可見小球形紅細胞，這些細胞數(shù)目多少不一，一般占紅細胞的20％~30％，也有僅占1％~2％者。其特征是細胞直徑小（6.2~7.0μm），厚度增大，為2.2~3.4μm（正常為1.9~2.0μm），胞體小而染色深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細胞僅限于成熟紅細胞，有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細胞外，還可見到許多棘形紅細胞。

　　3、骨髓象

　　增生旺盛以中、晚幼紅細胞增生為主。再障危象時增生不良，可見巨大早幼紅細胞，脾切除術(shù)是治療小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的一種安全有效的方法。手術(shù)年齡以-歲為宜，過早切脾可能影響機體移植免疫功能，易患嚴重感染，但如果貧血嚴重，以致影響患兒的生長發(fā)育，或常發(fā)生“再生障礙危象”者，則可考慮較早手術(shù)。脾切除后，黃疸和網(wǎng)織紅細胞增多可迅速消失，血紅收白可達正常范圍，也可防止膽石的形成，并根除了發(fā)生“再生危象”的威脅，但球形紅細胞增多可使紅細胞滲透脆性增高更明顯。術(shù)后有發(fā)熱等感染可能時，應及時用抗生素治療。

　　4、紅細胞滲透脆性試驗

　　是確診本癥的主要方法。絕大多數(shù)病例紅細胞滲透脆性增高，增高的程度與球形細胞的數(shù)量成正比。球形紅細胞數(shù)量很少者，紅細胞滲透脆性試驗也可以正常，須將紅細胞在37℃孵育24h后才能發(fā)現(xiàn)其滲透脆性增高。紅細胞機械脆性增高。再生障礙危象和合并鐵缺乏時，紅細胞滲透脆性可相應降低。

　　5、紅細胞自身溶血及自溶糾正試驗

　　48h的溶血度明顯增加，可以達到10％～50％（正常5％），加入葡萄糖或ATP可不完全糾正。

　　6、酸化甘油溶解試驗（AGLT50）

　　正常人紅細胞AGLT50約為1800s，重癥HS患者AGLT50可在150s內(nèi)。該法操作簡單，適用于診斷和篩查。

　　7、紅細胞膜蛋白定性分析

　　可采用SDS-PAGE對膜蛋白定性分析，80％以上的HS可發(fā)現(xiàn)異常，結(jié)合免疫印跡法，可提高可信性。還可采用放射免疫法或ELISA法直接對每個紅細胞的膜蛋白進行定量分析。

　　8、其他

　　血清未結(jié)合膽紅素增高，尿膽原正常或增高，糞膽原增高。51Cr標記測定紅細胞壽命縮短，其半衰期（T1/2）為8～18天。血清結(jié)合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性。血清葉酸水平一般降低。

飲食方面要做到規(guī)律、合理，即以高蛋白、高維生素食物為主。選擇營養(yǎng)價值高的植物或動物蛋白，如牛奶、蛋類、魚類、瘦肉、各種豆制品等。

一、治療

　　血紅蛋白〈70g/L時，應適當輸注紅細胞，以改善貧血，脾切除是治療本癥的根本辦法，凡確診者都應進行脾切除術(shù)治療，極輕癥患者，可將手術(shù)時間推遲，并追蹤觀察病情變化，以決定是否需行手術(shù)，年幼兒因免疫功能尚未完善，術(shù)后患暴發(fā)性感染，特別是肺炎雙球菌，大腸埃希桿菌的感染機會較多，因此小兒手術(shù)年齡以5歲以上為宜，對重癥患兒，如頻繁發(fā)作溶血或再障危象，手術(shù)年齡亦可適當提前，但應禁忌在1歲以內(nèi)進行，小年齡手術(shù)者術(shù)后應以芐星青霉素（長效青霉素）注射半年到1年，脾切除后紅細胞膜缺陷和球形紅細胞依然存在，但由于除去了主要破壞血細胞的場所，紅細胞壽命得以延長，使貧血獲得糾正，黃疸迅速消退，脾切除術(shù)過程中應注意尋找副脾，特別注意脾門，脾韌帶，大網(wǎng)膜等好發(fā)部位，如有副脾，應一并切除，為了降低脾切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，國外正嘗試改進手術(shù)方式（包括進行部分脾切除術(shù)），但療效及優(yōu)越性有待進一步確定，部分脾動脈栓塞術(shù)和骨髓移植治療HS尚在研究中，如發(fā)生貧血危象，應予輸血，補液和控制感染，本病在溶血過程中，對葉酸的需要量增加，應注意補充，新生兒期發(fā)病者，主要針對高膽紅素血癥進行治療。

　　二、預后

　　在新生兒或嬰兒期起病者，因溶血危象發(fā)作較頻，其預后較差，可因嚴重貧血并發(fā)心力衰竭而死亡，起病較晚者因慢性貧血可致發(fā)育遲緩，輕癥或無癥狀者不影響生長發(fā)育，預后一般較好，極少數(shù)可以死于貧血危象或脾切除后并發(fā)癥。