替吉奧膠囊
不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
國藥準字H20080803
山東新時代藥業(yè)有限公司
藥品說明書
主要成分
本品為復方制劑，主要成份為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。
功能主治
不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
用法用量
替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積（m2) 首次劑量（按替加氟計） ＜1.25 每次40mg 1.25-＜1.5 每次50mg 1.5 每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，卜限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 可根據(jù)患者情況，參照下述標準增減給藥量，每個周期內(nèi)增量不得超過一個劑量等級。 減量 首次劑量 增量 停藥 每次40mg 每次50mg 停藥每次40mg 每次50mg 每次60mg 停藥每次40mg每次50mg 每次60mg 每次75mg 若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實（無臨床用藥經(jīng)驗）。 為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查（血常規(guī)和肝腎功能），全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查（詳見【臨床試驗】）。 基礎研究（大鼠）發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發(fā)癥如縱膈炎。
藥品相互作用
（1）藥物合用的禁忌（本品不得與下列藥物合用）（詳見說明書表格）（2）合并用藥注意事項（該產(chǎn)品與下列藥物合用時需注意） （詳見說明書表格）
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用(妊娠大鼠和家兔連續(xù)口服替吉奧膠囊(相當于加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發(fā)現(xiàn)胎兒內(nèi)臟異常、骨骼異常和骨化延遲)]。 哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳［尚無臨床資料,但動物(大鼠)試驗發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄]。（詳見說明書）兒童用藥：低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證［尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應的發(fā)生]。老年用藥：由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。
不良反應
1. 國外臨床試驗： 聯(lián)合治療 在日本進行的以晚期胃癌患者為對象、比較替吉奧腔囊單藥（連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40-60mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑（連續(xù)21天口服替吉奧膠囊40-60mg/次，每日2次，第8天時給予60mg/m2順鉑）治療的多中心Ⅲ期隨機對照試驗，298例可評估不良反應的患者的主要不良反應如下表所示。 非小細胞肺癌聯(lián)合化療（連續(xù)21天口服替吉奧膠囊，第8天時給予60mg/m2順鉑）的晚Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可評價不良反應的55例患者均發(fā)生不良反應，其主要不良反應如下表所示。 （#）4：按美國癌癥研究所常見毒性判定標準分級。 單藥治療 在可評估不良反應的578例患者中（不包括下述既往接受過治療的乳腺癌，胰腺癌和膽管癌患者），不良反應發(fā)生率為87.2%（504例）。與其它類型腫瘤相比，既住接受過紫杉醇治療的不能手術(shù)或復發(fā)的乳腺癌、乳腺癌和膽管癌患者的不良反應發(fā)生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反應發(fā)生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應尤為明顯。單藥使用時，常見以下不良反應： （#1）：包括在日本進行的胃癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注冊臨床試驗，不包括既往接受過治療的乳腺癌、胰腺癌及膽管癌患者； （#2）：使用美國癌癥研究所常見毒性判定標準或日本臨床腫瘤學會的分級； （#3）：包括乏力。 不良反應的發(fā)生時間和恢復時間 分析替吉奧腔囊治療胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌（單藥治療）、不能手術(shù)或復發(fā)性乳腺癌、胰腺癌以及膽管癌晚Ⅱ期臨床試驗入選的453例患者的不良反應發(fā)生時間，其結(jié)果如下： 在整個周期中，從給藥開始到白細胞計數(shù)3，血紅蛋白4/mm3的最低值所需時間中位值分別為27天、25天和24天；其中確認恢復至上述標準以上者的所需時間中位值分別為7天、5.5天和6天。 與本藥有關的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反應從首次給藥開始至發(fā)生不良反應所需時間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反應從最嚴重等級到恢復正常所需時間中位值分別為9天、14天和13.5天。 腎功能異?；颊叩牟涣挤磻? 國外產(chǎn)品上市后1年內(nèi)的藥品應用情況（胃癌）分析，根據(jù)性別、年齡，體重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率（Ccr估算值）分組，其不良反應發(fā)生率如下表所示。不良反應發(fā)生率隨肌酐清除率下降而上升，同時不良反應嚴重程度升高。與首次給藥采用標準劑量的患者相比，用量較低（比標準劑量低一個等級）者的不良反應發(fā)生率較低。 Cockcroft-Gault公式： 男性：Ccr=（140-年齡）體重（kg）/（72血清肌酐（mg/dL）） 女性：Ccr=（140-年齡）體重（kg）0.85/（72血清肌酐（mg/dL）） 重要不良反應 骨髓抑制、溶血性貧血：可能發(fā)生重度骨髓抑制如全血細胞減少、粒細胞減少（癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適）、白細胞減少、貧血及血小板減少（發(fā)生率如上）和溶血性貧血（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，應采取停藥等必要措施。 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：因可能出現(xiàn)DIC（0.4%），應密切注意患者狀況。如血小板計數(shù)，血清FDP和血漿纖維蛋白原等血液學檢查發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取必要措施。 暴發(fā)性肝炎等嚴重肝功能異常（發(fā)生率不明）（詳見【警告】）。 脫水：可能因嚴重腹瀉導致脫水（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取補液等相應措施。 重度腸炎：可能發(fā)生重度腸炎（0.5%），須密切觀察。若發(fā)生嚴重腹痛、腹瀉等癥狀，須停藥并采取相應措施。 間質(zhì)性肺炎*：可能發(fā)生間質(zhì)性肺炎（0.3%） （早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發(fā)熱），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并進行胸部X光檢查和給予腎上腺皮質(zhì)激素等相應措施。 重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發(fā)生嚴重的口腔炎（發(fā)生率不明）、消化道潰瘍（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥，根據(jù)需要進行腹部x光等檢查，并采取相應措施。 急性腎功能衰竭：可能發(fā)生嚴重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常須停藥并采取相應措施。 Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死癥（Lyell綜合征）：可能會發(fā)生Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死癥（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應措施。 腦白質(zhì)病等神經(jīng)精神系統(tǒng)異常：可能發(fā)生腦白質(zhì)?。ㄖ饕Y狀為意識障礙、小腦共濟失調(diào)和癡呆樣癥狀等）、意識障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐體外系癥狀，語言障礙、四肢癱瘓、步態(tài)障礙，尿失禁或感覺障礙（發(fā)生率均不明），應密切觀察。若出現(xiàn)上述癥狀，須停藥。 急性胰腺炎：可能出現(xiàn)急性胰腺炎（發(fā)生率不明），應密切觀察。如果出現(xiàn)腹痛或血清淀粉酶升高，須停藥并采取相應措施。 橫紋肌溶解癥：可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明），癥狀包括肌肉痛、虛弱、CK升高和血/尿嘰紅蛋白升高，須停藥并采取相應措施，并注意防止橫紋肌溶解所導致的急性腎功能衰竭。 嗅覺喪失：可能發(fā)生嗅覺障礙（0.1%）、嗅覺喪失（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應措施。 （*）對非小細胞肺癌患者進行了間質(zhì)性肺炎和其他肺部疾病發(fā)生率的研究。 藥物上市后在非小細胞肺癌的甩藥研究表明間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發(fā)生率為0.7%（21/1669）。 其它不良反應 可能發(fā)生下列不良反應，如發(fā)現(xiàn)異常，須采取減量或停藥等相應措施。如發(fā)現(xiàn)藥物過敏，須停藥并采取相應措施。既往接受過治療的乳腺癌患者的手足綜合征發(fā)生率較高（21.8%）。本藥上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)，不能切除或復發(fā)的胃癌患者的溢淚發(fā)生率較高（16.0%）。 上述發(fā)生率根據(jù)本品獲得批準前的單藥臨床試驗結(jié)果計算。 不良反應注意事項 曾報告接受替吉奧膠囊治療的患者出現(xiàn)急性白血?。▊€別病例伴隨白血病前期）或骨髑增生異常綜合征（MDS）。 有極少數(shù)患者缺乏氟尿嘧啶代謝酶-二氫嘧啶脫氫酶（DPD），若使用氟尿嘧啶類藥物，則在給藥初期可能出現(xiàn)嚴重不良反應（如口腔炎、腹瀉、造血功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。 曾發(fā)現(xiàn)腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關系并不確定。 奧替拉西鉀在強酸環(huán)境下易分解（犬），而奧替拉西鉀的濃度降低可減弱其抑制消化道不良反應的作用（大鼠），故胃pH值明星降低時有可能導致腹瀉。 犬反復給藥后曾發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜鞏膜色素沉著和角膜云翳。 2. 國內(nèi)臨床試驗： 結(jié)果顯示，與本品有關的不良反應發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)68.47%（白細胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為20.72%，多為Ⅰ、Ⅱ度下降），消化系統(tǒng)46.85%（惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%），其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應與替加氟相當，但其消化道反應明顯好于替加氟。 本品相關不良事件的發(fā)生率為2.70%，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低，發(fā)生率低于替加氟（3.48%）。
